Durante los años de la década de 1990 se constituyó en líder de los "Young British Artists" (o YBAs), Jóvenes Artistas Británicos, dominando el arte británico durante esa década y siendo ampliamente reconocido internacionalmente. Al comienzo de su carrera estuvo muy ligado al importante coleccionista Charles Saatchi, que fue muy responsable de su enorme y rápido éxito con una muy intencionada labor de marketing. Sin embargo en 2003 la relación se rompió completamente por importantes desavenencias entre ambos.

Obra: La muerte es el tema central en su obra, que siempre ha estado rodeada de gran polémica más o menos premeditada y por consiguiente de un gran seguimiento mediático. Su serie de obras más conocida es Natural History en la que distintos animales muertos como un tiburón, una oveja o una vaca son conservados y en ocasiones cortados dentro de tanques de formaldeído. Es también reconocido por sus "spin paintings", realizados sobre una superficie giratoria, y por sus "spot paintings", consistentes en círculos coloreados aleatoriamente.

Su trabajo más icónico y polémico The Physical Impossibility Of Death In the Mind Of Someone Living (Imposibilidad física de la muerte en la mente de alguien vivo), un enorme tiburón tigre en una vitrina llena de formaldeído, fue vendido en 2004 como la segunda obra más cara de un artista en vida (después de Jasper Johns), alrededor de 10 millones de dólares. Actualmente esa pieza, aún a pesar de su precio, está sufriendo un irreversible proceso de degradación, ya que el tiburón se está descomponiendo.